El estudio molecular
Una característica común a todas las formas de la enfermedad es la pérdida de la autofagia, un proceso que tiene lugar dentro de las células para eliminar las macromoléculas y orgánulos que se dañan de forma natural. “Gracias a la autofagia se reciclan los materiales dañados, pero si no funciona bien, se acumulan orgánulos, tales como las mitocondrias, aunque disfuncionales, lo que arriesga la viabilidad celular”, explica el experto. La mitocondria se encarga de suministrar la energía necesaria para el funcionamiento celular. Por eso, “nuestra hipótesis era que en la enfermedad de Batten las neuronas podrían estar sufriendo alteraciones en el metabolismo energético a través de este mecanismo”.Además, los investigadores hallaron algo más. “Cuando hay una deficiencia energética, normalmente se produce una compensación por incremento de la glucolisis, esto es, se consume más glucosa para generar energía por una vía alternativa a la mitocondrial”, comenta Bolaños. Esto debería estar solucionando el problema. Sin embargo, a diferencia de otras células, las neuronas tienen una capacidad de captación de glucosa muy baja. Por eso, una potente activación de la glucólisis tiene efectos secundarios: se ven afectadas otras vías metabólicas que son importantes para la supervivencia celular y, finalmente, se produce muerte de las neuronas. Quedaba así explicado un mecanismo de neurodegeneración en esta enfermedad rara.La estrategia farmacológica
Sin embargo, otra parte esencial del trabajo era tratar de solucionar este problema. Los investigadores del IBFG y del IBSAL se fijaron en una proteína que controla la glucolisis, denominada PFKFB3. “Ante el fallo que provocan las mitocondrias disfuncionales, aumenta esta proteína que activa la glucolisis y cambia todo el metabolismo de las neuronas. Por eso, pensamos que si logramos inhibir PFKFB3, podríamos ralentizar el progreso de la enfermedad”, afirma Bolaños. Así, llevaron a cabo un experimento: todos los días durante tres meses administraron a los ratones el compuesto AZ67, que inhibe esta proteína. El resultado fue muy positivo, porque “los biomarcadores de la enfermedad se revirtieron en este modelo de ratón”. La mayor parte de este trabajo fue desarrollado por Marina García Macia, investigadora adscrita al IBSAL, e Irene López-Fabuel (en la actualidad, en la Universidad de Valencia).Dado el éxito, el siguiente paso podría ser iniciar un ensayo clínico con pacientes reales. Sin embargo, AZ67 no está autorizado por las agencias reguladoras, así que es necesario probar su eficacia al menos en dos modelos más de la enfermedad de Batten: además de CLN7, los científicos lo estudiarán en CLN3 y CLN6. Para ello, ya se está constituyendo un nuevo consorcio europeo en busca de la financiación necesaria.No obstante, existe una alternativa más rápida. En una investigación anterior, Bolaños y Diego Medina, investigador del Telethon Institute of Genetics and Medicine (TIGEM) de Nápoles (Italia) demostraron que otro compuesto, denominado tamoxifen, tiene efectos similares en los modelos CLN7 y CLN3. La ventaja es que tamoxifen está aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) para otros usos, así que en teoría podría iniciarse directamente un estudio con pacientes. “Lo importante es contribuir a que los enfermos, al menos, vivan en mejores condiciones”, destaca el investigador.Añadir La Crónica de Salamanca como fuente preferida de Google de forma gratuita
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