Un equipo de investigadores ha descubierto que el retraso en el crecimiento corporal puede estar relacionado con una mala conexión nerviosa entre el cerebro y el hígado durante las primeras etapas de la vida. Este hallazgo, basado en modelos animales y en el estudio de un paciente con una mutación genética concreta, revela que el hígado necesita recibir señales nerviosas adecuadas para producir una molécula clave para el crecimiento (IGF-1), incluso cuando la hormona del crecimiento y sus receptores funcionan correctamente.
Este trabajo, liderado por la investigadora Ángeles Almeida, del Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca, y profesora del área de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Salamanca, abre nuevas vías para entender y tratar el retraso de crecimiento en niños con trastornos del neurodesarrollo, aportando una visión innovadora sobre la relación entre el sistema nervioso y el crecimiento corporal.
El estudio, publicado en la revista científica de alto impacto "Communications Biology", propone cómo algunas alteraciones en el desarrollo físico infantil podrían originarse no en una alteración de la hormona de crecimiento (GH), sino en un defecto temprano en el sistema nervioso que impide que el hígado reciba correctamente las señales necesarias para producir "IGF-1", una hormona esencial para el crecimiento postnatal.
“Hasta ahora se pensaba que el principal problema en muchos de los pacientes con retraso en el crecimiento postnatal se debía un déficit de la GH. Pero hemos visto que no basta con que esta hormona funcione correctamente, sino que el hígado también necesita estar bien conectado al sistema nervioso”, ha explicado Ángeles Almeida.
El trabajo se enmarca en una línea de investigación sobre alteraciones del neurodesarrollo que el grupo desarrolla desde hace más de quince años. En estudios previos, los investigadores habían demostrado en modelos animales que la pérdida de una proteína, llamada "Cdh1", alteraba el desarrollo de la corteza cerebral, y provocaba problemas como microcefalia y déficit en la formación de neuronas.
Años después, un equipo del Hospital Universitario Quirónsalud de Madrid les contactó, tras identificar a un niño con una mutación patológica en "Cdh1", que presentaba discapacidad psicomotora, epilepsia refractaria y microcefalia, un cuadro muy similar al observado en los ratones desarrollados por el grupo salmantino. El equipo confirmó entonces que esa mutación era la responsable de las alteraciones neurológicas del paciente. Posteriormente, otros hospitales europeos identificaron nuevos casos compatibles con mutaciones en "Cdh1", todos ellos asociados a alteraciones del neurodesarrollo y retraso del crecimiento.
Para investigar qué estaba ocurriendo, el equipo utilizó ratones modificados genéticamente para presentar alteraciones neurológicas durante el desarrollo embrionario. Comprobaron que estos animales tenían una conexión deficiente entre el sistema nervioso simpático y el hígado, es decir, una alteración en la inervación hepática durante el periodo postnatal.
Esa “mala conexión” reducía la activación de una vía molecular imprescindible para fabricar IGF-1. Observaron que el eje hormonal clásico del crecimiento funcionaba correctamente, pero el hígado no era capaz de responder adecuadamente, debido a la alteración nerviosa. Como consecuencia, disminuían los niveles de IGF-1 y aparecía un retraso del crecimiento. “El hígado acumula lípidos y eso impide que determinadas proteínas interaccionen correctamente. La hormona de crecimiento llega y activa sus receptores, pero la señal ya no puede continuar y el hígado deja de sintetizar IGF-1. Ahí es donde realmente está el problema”, resume Almeida.
Uno de los resultados más relevantes del estudio fue comprobar que la administración de IGF-1 durante los primeros días de vida lograba revertir gran parte del retraso en el crecimiento observado en los ratones, aunque el tratamiento no corrigiera el defecto de inervación hepática.
“Fuimos capaces de prevenir buena parte de las alteraciones del crecimiento simplemente aportando IGF-1 exógeno. Esto abre la puerta a posibles aplicaciones clínicas futuras en determinados pacientes con trastornos del neurodesarrollo”, destaca Almeida.
Los resultados encajan además con las observaciones realizadas en el niño con mutación patológica en Cdh1 estudiado por el equipo, que presentaba niveles de IGF-1 y de las proteínas encargadas de transportarlo en sangre entre tres y cinco veces inferiores a los normales.
Además de cambiar la visión clásica sobre cómo se regula el crecimiento infantil, el trabajo apunta a una vía parcialmente independiente de la GH, en la que el sistema nervioso simpático actuaría como intermediario esencial para que el hígado produzca IGF-1. “Siempre pensamos en el cerebro cuando hablamos de neurodesarrollo, pero el sistema nervioso periférico también tiene que desarrollarse correctamente. Estamos convencidos de que esta desconexión entre cerebro y órganos como el hígado, el páncreas, el pulmón o el corazón puede tener consecuencias muy importantes para el desarrollo del organismo”, afirma Almeida.
El siguiente paso de la investigación será estudiar nuevas mutaciones de "Cdh1", y analizar si alteraciones similares podrían estar implicadas en algunos casos de autismo y otros trastornos del neurodesarrollo, cuyo origen todavía se desconoce.