Un equipo de científicos pertenecientes al Instituto de Biología Funcional y Genómica (IBFG, centro mixto de la Universidad de Salamanca y CSIC) y al Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL) ha logrado un importante avance en el estudio de la enfermedad de Batten, una patología neurodegenerativa rara. En un artículo publicado por ‘Nature Communications’, este grupo liderado por Juan Pedro Bolaños explica un mecanismo que degrada las neuronas y propone una estrategia farmacológica para evitarlo. El trabajo se ha desarrollado en un modelo de ratón pero abre la puerta a futuros ensayos clínicos.
DICYT. La enfermedad de Batten (también llamada lipofuscinosis neuronal ceroidea, NCL) agrupa 13 trastornos neurodegenerativos diferentes que se corresponden con la mutación de 13 genes distintos, pero que provocan síntomas similares: un deterioro psicomotor progresivo, crisis epilépticas y una degeneración de la retina que conduce a la genera. No hay cura, tan solo tratamientos paliativos, pero generalmente se produce la muerte prematura de los pacientes en la adolescencia o en la veintena. La tasa de incidencia oscila entre un caso por cada 14.000 habitantes y uno por cada 67.000.
Para avanzar en el conocimiento de esta patología, hace siete años se formó el consorcio europeo BATCure, con la participación del laboratorio de Bolaños. “La causa de la enfermedad es conocida, las mutaciones genéticas, pero queríamos estudiar la influencia de posibles alteraciones del metabolismo en su progresión”, explica el investigador en declaraciones a DiCYT. El objetivo era entender lo que sucede desde el punto de vista molecular y desarrollar estrategias terapéuticas. Los investigadores salmantinos se centraron en el tipo CLN7 de la enfermedad de Batten, ya que existe un modelo genético de ratón que recrea muy fielmente muchos de los rasgos patológicos de los pacientes.
El estudio molecular
Una característica común a todas las formas de la enfermedad es la pérdida de la autofagia, un proceso que tiene lugar dentro de las células para eliminar las macromoléculas y orgánulos que se dañan de forma natural. “Gracias a la autofagia se reciclan los materiales dañados, pero si no funciona bien, se acumulan orgánulos, tales como las mitocondrias, aunque disfuncionales, lo que arriesga la viabilidad celular”, explica el experto. La mitocondria se encarga de suministrar la energía necesaria para el funcionamiento celular. Por eso, “nuestra hipótesis era que en la enfermedad de Batten las neuronas podrían estar sufriendo alteraciones en el metabolismo energético a través de este mecanismo”.
Además, los investigadores hallaron algo más. “Cuando hay una deficiencia energética, normalmente se produce una compensación por incremento de la glucolisis, esto es, se consume más glucosa para generar energía por una vía alternativa a la mitocondrial”, comenta Bolaños. Esto debería estar solucionando el problema. Sin embargo, a diferencia de otras células, las neuronas tienen una capacidad de captación de glucosa muy baja. Por eso, una potente activación de la glucólisis tiene efectos secundarios: se ven afectadas otras vías metabólicas que son importantes para la supervivencia celular y, finalmente, se produce muerte de las neuronas. Quedaba así explicado un mecanismo de neurodegeneración en esta enfermedad rara.
La estrategia farmacológica
Sin embargo, otra parte esencial del trabajo era tratar de solucionar este problema. Los investigadores del IBFG y del IBSAL se fijaron en una proteína que controla la glucolisis, denominada PFKFB3. “Ante el fallo que provocan las mitocondrias disfuncionales, aumenta esta proteína que activa la glucolisis y cambia todo el metabolismo de las neuronas. Por eso, pensamos que si logramos inhibir PFKFB3, podríamos ralentizar el progreso de la enfermedad”, afirma Bolaños. Así, llevaron a cabo un experimento: todos los días durante tres meses administraron a los ratones el compuesto AZ67, que inhibe esta proteína. El resultado fue muy positivo, porque “los biomarcadores de la enfermedad se revirtieron en este modelo de ratón”. La mayor parte de este trabajo fue desarrollado por Marina García Macia, investigadora adscrita al IBSAL, e Irene López-Fabuel (en la actualidad, en la Universidad de Valencia).
Dado el éxito, el siguiente paso podría ser iniciar un ensayo clínico con pacientes reales. Sin embargo, AZ67 no está autorizado por las agencias reguladoras, así que es necesario probar su eficacia al menos en dos modelos más de la enfermedad de Batten: además de CLN7, los científicos lo estudiarán en CLN3 y CLN6. Para ello, ya se está constituyendo un nuevo consorcio europeo en busca de la financiación necesaria.
No obstante, existe una alternativa más rápida. En una investigación anterior, Bolaños y Diego Medina, investigador del Telethon Institute of Genetics and Medicine (TIGEM) de Nápoles (Italia) demostraron que otro compuesto, denominado tamoxifen, tiene efectos similares en los modelos CLN7 y CLN3. La ventaja es que tamoxifen está aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) para otros usos, así que en teoría podría iniciarse directamente un estudio con pacientes. “Lo importante es contribuir a que los enfermos, al menos, vivan en mejores condiciones”, destaca el investigador.
